我校梁承遠(yuǎn)教授、強(qiáng)濤濤教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表抗新冠、耐藥菌、耐藥支原體藥物最新研究成果

近期，我校梁承遠(yuǎn)教授、強(qiáng)濤濤教授與盤(pán)龍藥業(yè)深度合作，在抗新冠病毒藥物、抗多藥耐藥菌藥物及抗耐藥支原體藥物研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果連續(xù)在藥物化學(xué)與新藥研發(fā)領(lǐng)域頂刊European Journal of Medicinal Chemistry（中科院醫(yī)學(xué)1區(qū)top期刊）上發(fā)表。

【成果一】冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑開(kāi)發(fā)：應(yīng)對(duì)持續(xù)病毒感染挑戰(zhàn)的策略。Development of de-novo coronavirus 3-chymotrypsin-like protease (3CL^pro) inhibitors since COVID-19 outbreak: A strategy to tackle challenges of persistent virus infection.

盡管COVID-19不再是國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，但它仍然是一個(gè)持續(xù)且嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。3CL蛋白酶的底物特異性且在各種冠狀病毒中保守，成為廣譜抗病毒藥物開(kāi)發(fā)的理想候選者。此外，3CL蛋白酶抑制劑有可能成為對(duì)抗新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變種的可靠應(yīng)急選擇。有鑒于此，團(tuán)隊(duì)報(bào)道了自2020年COVID-19爆發(fā)以來(lái)已批準(zhǔn)的藥物、有前途的候選藥物以及針對(duì)3CL蛋白酶的小分子靶向治療方法。強(qiáng)調(diào)抑制劑中不同結(jié)構(gòu)特征的重要性，無(wú)論是擬肽類(lèi)化合物還是非肽類(lèi)化合物，其共同使命是最大限度地減少交叉耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，團(tuán)隊(duì)首次提出并開(kāi)發(fā)了針對(duì)3CL蛋白酶可逆共價(jià)PROTACs的創(chuàng)新策略，優(yōu)化藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)，以更好地為未來(lái)潛在的冠狀病毒爆發(fā)做好準(zhǔn)備。該成果發(fā)表于《European Journal of Medicinal Chemistry》上，我校輕工科學(xué)與工程學(xué)院（柔性電子學(xué)院）20級(jí)博士生田蕾為文章第一作者，強(qiáng)濤濤教授、梁承遠(yuǎn)教授為共同通訊作者，盤(pán)龍藥業(yè)謝曉林、張德柱為文章共同作者。全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115979。

【成果二】新型截短側(cè)耳素芳基丙烯酸酯：對(duì)抗多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、耐藥支原體的廣譜候選抗生素。Design, synthesis, and evaluation of novel pleuromutilin aryl acrylate derivatives as promising broad-spectrum antibiotics especially for combatting multi-drug resistant gram-negative bacteria.

耐藥菌株的出現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)抗生素提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，凸顯了探索新型抗菌藥物的迫切性，據(jù)國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)在我國(guó)新近流行的支原體肺炎感染中，耐藥支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的耐藥率已達(dá)到90%，由于四環(huán)素類(lèi)和喹諾酮類(lèi)藥物在兒童和青少年人群中的用藥限制，兒童支原體肺炎患者亟需安全有效的抗支原體肺炎藥物。梁承遠(yuǎn)教授聯(lián)合新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院李敏團(tuán)隊(duì)、盤(pán)龍藥業(yè)設(shè)計(jì)合成一系列截短側(cè)耳素芳香丙烯酸酯衍生物，并對(duì)這些截短側(cè)耳素衍生物的抗菌活性、抗支原體活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，多數(shù)衍生物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均表現(xiàn)出中等至優(yōu)異的抗菌活性。其中，化合物5g抗菌活性最強(qiáng)，其MIC值為1～32μg/mL，對(duì)臨床分離耐藥菌株的MIC值為4～64μg/mL。5g對(duì)5株支原體表現(xiàn)出優(yōu)異的活性，MIC值在2至8ng/mL圍內(nèi)，優(yōu)于已上市藥物沃尼妙林（MICs=0.03–2μg/mL）。此外，5g表現(xiàn)出極低的細(xì)胞毒性以及擾亂細(xì)菌細(xì)胞膜的傾向。5g可提高M(jìn)RSA感染小鼠的存活率，ED₅₀為9.04 mg/kg。這些結(jié)果表明5g可進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為抗菌藥物、抗支原體藥物，用于臨床治療耐藥菌感染及支原體感染。該成果發(fā)表于《European Journal of Medicinal Chemistry》上，李敏（第一作者）、梁承遠(yuǎn)教授為文章共同通訊作者，盤(pán)龍藥業(yè)謝曉林、張德柱為文章共同作者。全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115653。

（核稿：強(qiáng)濤濤 編輯：劉倩）